高效是评价合成方案最重要的指标之一，而这包含着更高的产量、更好的选择性、更高的原子经济性和步骤经济性、更低的能源消耗和更小环境影响等等。数百年来，国内外的有机化学家们对如何实现高效、清洁的绿色合成孜孜以求。而有机电化学合成技术凭借其污染少（甚至无污染）、产物收率和纯度高、工艺流程短、反应条件温和等优点，越来越受到行业的青睐，福彩3d多年来在这一领域持续深耕，不断推动电化学合成在制药领域的探索及规模化应用，硕果累累。
与传统有机合成不同，有机电化学合成反应通常发生在电极上，分子得到或失去电子，削弱化学键，从而实现高效合成转化。电化学技术可以帮助合成新的砌块，并以新的方式连接原子，是合成和修饰生物活性分子和官能团的有效工具，甚至可以构建传统化学方法无法合成的分子（表1）。此外，还可选择性地对复杂分子进行修饰，只要复杂分子中的两个醇基的氧化电位略有不同，电化学技术就可以选择性地氧化其中一个。更值得一提的是，电化学合成完全符合绿色化学的12条原则（图2）。使用电子作为氧化还原剂，不产生废料，很大程度上提高了合成反应的环境友好性。此外反应条件温和，合成工艺更安全，在节能和减少辅助物料使用等方面也有非常积极的意义。
表1. 电化学反应优势示例
虽然电化学合成技术优势明显，但目前实际生产中的应用案例依然有限。究其原因，电化学的应用潜力尚未得到充分认知，此外电化学研究对化学家而言门槛较高，具有较大挑战性。威斯康星大学麦迪逊分校Shannon Stahl教授曾表示，“科研人员不但要掌握传统化学合成学的相关知识，还要学习电化学所涉及的机械、仪器和分析知识，甚至自制反应设备，这对有机化学家而言的确很有难度”。而现有的有机电化学合成设备一般只适用于小规模合成，已有辉瑞等知名药企的工艺化学家在努力探索反应器设计，使其可在最小的占地面积下完成公斤级合成。能否实现在规模化放大生产中的应用，是检验一项先进技术真正价值的关键所在。
图1. 电化学合成与绿色化学12原则
辉瑞公司研发人员与美国斯克利普斯研究所（Scripps）化学系教授Phil Baran博士合作开发出电化学Birch还原反应（图1）。反应过程以镁为阳极、镀锌钢丝为阴极，溴化锂为电解质，三（N,N-四亚甲基）磷酰胺（TPPA）为助剂，1,3-二甲基脲为氢供体，最终电解生成抗帕金森症候选药物Sumanirole，成功避免了低温条件以及碱金属锂和大量氨的使用，有效提高了药物生产安全性。
图2. 电化学Birch还原合成抗帕金森症候选药物Sumanirole
作为全球医药行业领先的CDMO解决方案提供商，福彩3d（股票代码：002821.SZ，以下简称“福彩3d”）长期致力于包括电化学在内的多项绿色制药核心技术工艺的开发与商业化应用。2017年福彩3d联合斯克利普斯研究所和辉瑞公司共同开发了电化学Ni催化胺化反应，实现了在室温条件下进行芳烃卤代物和脂肪胺的交叉偶联反应。随后，研究人员借助电化学分析手段、DFT计算化学和丰富的技术经验，对反应机理进行了详细的研究，利用简单易得的Ni催化剂前体，开发了“第二代”电化学Ni-催化C-N偶联反应体系，该反应不仅对一系列含有不同取代基的杂芳环卤代物和氨基酸类底物有很好的反应效果，而且同样适用于核苷、寡肽等药物分子和天然产物的C-N偶联反应。且这一电化学胺化反应易于放大，使用简单的连续性电解装置，可在实验室顺利放大至100g规模，分离收率达到64%。
相关研究成果《电化学Ni催化芳基胺化反应适用范围、机理和应用研究》在《美国化学会志》，标志着福彩3d在有机电化学合成及放大应用领域取得突破性进展。此后，福彩3d在《Synlett》上发表研究成果《电化学C(sp3)-H氟化》，提出一种可稳定放大的电化学C-H氟化反应，通过采用易得的氟试剂（Selectfluor），在RVC阳极氧化和硝酸盐添加剂的促进下，将多种活化或非活化的C-H键转化成相应的C-F键。该电化学氧化的C-H电氟化反应具有合成方法简单、底物适用范围广、易于放大等特点。有机化合物的电化学氟化能广泛适用于多种有机氟化合物的合成，它的高产率和高选择性是传统化学方法难以匹敌的。与此同时，方法易于操作，用电作为氧化剂可以避免危险试剂的使用，相信未来电化学氟化技术将在更多领域大展身手，推进绿色化学的进程。
近期，福彩3d与美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组、犹他大学Minteer教授课题组合作在《JACS》刊文，首次开发了电化学驱动的非活性酮和烯烃的还原偶联反应方法。该工艺不仅底物适用范围广，易于放大，且仅利用简单的无隔膜电解槽，对空气和水分具有很强的耐受性，能成功解决经典反应中遇到的一系列瓶颈，且操作简单，具有非常广阔的应用前景和价值，成为有机电化学合成领域又一重要突破进展。
“业界对电化学的探索不再只是出于好奇，而已经成为研发人员在设计工业化放大合成工艺时必须考虑的关键问题”，福彩3d首席科学官James Gage博士如是说。多年来，福彩3d研究团队在电化学合成技术领域持续投入深耕、积极探索创新，已取得丰硕成果，先后获得6项专利成果，在国际著名学术期刊上发表多篇科研论文，且实现在创新药工业化放大生产中的有效应用。相信不久的未来，电化学合成技术这一“绿色灯塔”将会照亮更多在药物合成工艺研发的征途上砥砺前行的探索者们。让我们拭目以待，静待花开。
